13
None

Evaluarea parametrilor arte riali la pacienţii cu sindrom metabolic comparativ cu sub iecţii fără sindrom metabolic

Sindromul metabolic (SM) sau sindromul de insulinorezistenţă este o rezultantă între ano-malii metabolice multiple asociate cu boala cardiovasculară [1][2]. Din 1988, când Reaven [3] a făcut prima descriere a SM, o multitudine de cercetări au fost efectuate în vederea înţelegerii fiziopatologiei, epidemiologiei, implicaţiilor prognostice şi strategiilor terapeutice.

În societatea actuală în care asistăm la o continuă creştere a numărului subiecţilor cu obezitate, diabet zaharat şi boală cardiovasculară, sindromul metabolic necesită o atenţie deosebită reprezintând încă un subiect cu multe controverse. O înţelegere mai bună a mecanismelor ce determină acest sindrom ar îmbunătăţi metodele de prevenţie şi de management a acestei complexe entități [4].

Există la ora actuală multiple definiții (criteriile OMS din 1998, definiția NCEP din 2001, AACE din 2002, IDF 2005) ale sindromului metabolic, incluzând diferite elemente, precum tensiunea arterială, valoarea trigliceridelor serice, valoarea HDL-colesterolului, indicele de masă corporală sau raportul talie-şold, circumferința abdominală, glicemia a jeun, valoarea glicemiei la 2 ore după încărcarea cu 75 g glucoză >140 mg/dL, microalbuminuria, acestea fiind introduse în diferite combinații în definiția SM.

În 2009, s-a încercat armonizarea definiţiilor SM de către IDF, AHA, NHLBI şi a fost propusă o nouă definiţie comună a acestor organizaţii [5]. Aceste criterii sunt sumarizate în Tabel 1. În cazul pacienţilor de provenienţă europeană sunt propuse ca limite ale obezităţii abdominale o circumferinţă a taliei de ≥94 cm la bărbaţi şi ≥80 cm la femei. Societăţile implicate în elaborarea acestei noi definiţii (IDF, AHA, NHLBI) au decis ca obezitatea abdominală să nu mai reprezinte un criteriu obligatoriu, ci să menţină necesitatea existenţei a minim trei dintre cele cinci criterii pentru stabilirea diagnosticului de sindrom metabolic.

În populaţia generală sindromul metabolic se asociază cu creşterea morbidităţii [6] şi mortalităţii cardiovasculare [7] şi cu creşterea incidenţei diabetului zaharat tip 2 [8].

Se cunoaşte că SM se asociază cu risc crescut de boală cardiovasculară, dar mecanismele acestei asocieri nu sunt încă bine cunoscute [9]. Sunt implicate mai multe mecanisme în această asociere, cele mai importante sunt reprezentate de: disfuncţie endotelială, inflamaţie şi rigiditate arterială.

Rigiditatea arterială este un determinant major al bolii cardiovasculare în populaţia generală, la vârstnici, la cei cu boală renală terminală şi la hipertensivi [10] mecanismele incriminate fiind reprezentate de disfuncţie endotelială, inflamaţie şi rigiditate arterială

Endoteliul vascular este o structură monocelulară ce tapetează întreg arborele vascular. Nu este o simplă barieră anatomică între sângele circulant şi celulele musculare vasculare, ci joacă un rol esenţial într-o multitudine de căi fiziologice fundamentale: hemostaza, transportul metaboliţilor între sânge şi ţesuturi, fenomene de angiogeneză, repararea leziunilor vasculare, controlul tonusului muscular. Celulele endoteliale sunt foarte heterogene din punct de vedere fenotipic în funcţie de arborele vascular - venos sau arterial.

Disfuncţia endotelială este definită ca reducerea biodisponibilitaţii substanţelor vasodilatatoare, în particular a NO şi creşterea celor vasoconstrictoare. Alături de consecinţele sale structurale şi funcţionale, remodelarea şi rigiditatea arterială, reprezintă legătura dintre factorii de risc cardiovasulari şi iniţierea aterosclerozei, precum şi elementul principal care determină complicarea acesteia.

Disfuncţia endotelială şi consecinţele ei funcţionale şi structurale asupra sistemului arterial - rigiditatea arterială - pot fi evaluate şi prin DETERMINAREA VELOCITĂŢII UNDEI PULSATILE [11]. PWV rezultă din analiza undei de puls generate de fiecare ejecţie ventriculară şi care se propagă de-a lungul arborelui arterial. Propagarea acestei unde este determinată de proprietăţile elastice şi grosimea vasului, dar şi de densitatea fluxului sangvin. Cu cât distensibilitatea vasului este mai mică, cu atât viteza de propagare a undei este mai mare. Prin urmare, PWV se corelează cu rigiditatea arterială şi în acelaşi timp reprezintă un indice important pentru evaluarea aterosclerozei [12].

Determinarea PWV presupune înregistrarea concomitentă a undelor de puls la două niveluri arteriale. PWV este calculat ca raportul între D şi Ot, unde D este distanţa dintre cele două situsuri de referinţă, iar Ot decalajul de timp al celor două unde înregistrate simultan [10]. Recent, s-au dezvoltat noi software-uri capabile să măsoare PWV la nivelul unui singur situs arterial, respectiv al arterei carotide, care necesită însă studii suplimentare pentru introducerea în clinica practică. Autorii japonezi utilizează viteza undei de puls braţ-gleznă, un parametru care reflectă atât rigidizarea arterelor elastice, cât şi a celor musculare [13][14][15][16]. Viteza undei de puls carotido-femurale reprezintă gold-standardul pentru măsurarea rigidităţii arteriale centrale [10].

Măsurarea PWV este o metodă simplă, non-invazivă, cu reproductibilitate înaltă, ce reflectă rigiditatea arterială şi este considerată în prezent un indicator independent de mortalitate cardiovasculară. Astfel, sunt studii care arată că mortalitatea cardiovasculară la pacienţii hipertensivi cu o valoare a PWV peste 14 m/s este cu mult crescută comparativ cu lotul de control (odds ratio de 7,1%) [17]

Utilizarea măsurării vitezei undei de puls a fost împiedicată de absenţa unor valori normale de referinţă. Această problemă a fot rezolvată prin publicarea recentă a valorilor normale ale vitezei undei de puls, în funcţie de vârstă şi tensiune arterială [18]. Totodată, noi date arată corelaţia înaltă între estimarea non-invazivă a rigidităţii arteriale prin PWV şi evaluarea disfuncţiei endoteliale prin FMD la nivelul arterei brahiale la pacienţii cu risc înalt pentru ateroscleroză (coeficient de corelaţie r = -0,32, p = 0,001) [12]. Astfel, aceste două metode non-invazive sunt propuse în practică pentru evaluarea aterosclerozei subclinice şi a calculării riscului cardiovascular global, ca şi pentru aplicarea şi urmărirea terapiei corespunzătoare.

INDEXUL DE AUGMENTAŢIE (AI) este un marker indirect de rigiditate arterială la nivelul întregului arbore vascular [19][20]. Interacţiunea dintre unda de puls anterogradă şi unda de puls retrogradă, este evaluată prin analiza undei de puls şi este exprimată prin indexul de augmentaţie. Atât funcţia microvasculară cât şi cea macrovasculară afectează AI. Rigiditatea arterială centrală (viteza undei de puls) şi rezistenţa periferică sunt determinanţii AI. Creşterea rigidităţii arteriale centrale şi/sau a rezistenţei periferice este asociată cu creşterea vitezei de propagare a undei de puls şi cu creşterea interacţiunii dintre unda anterogradă şi cea retrogradă. În practica clinică, se descriu două metode neinvazive de măsurare a AI: la nivelulul arterei carotide (indexul de augmentaţie aortic) şi la nivelul arterei brahiale (indexul de augmentaţie brahial) [21].

SCOPUL STUDIULUI a fost reprezentat de aprecierea rigidităţii arteriale la pacienţii cu sindrom metabolic comparativ cu cei fără sindrom metabolic şi de evaluarea disfuncţiei endoteliale prin măsurarea indexului de augmentaţie aortic şi brahial la pacienţii cu SM / lot martor

Am urmărit şi relația dintre parametrii funcţiei arteriale şi numărul de componente ale sindromului metabolic, cunoscând din literatură faptul că fiecare componentă a sindromului metabolic poate influenţa parametrii de rigiditate arterială şi de disfuncţie endotelială.

MATERIAL ŞI METODĂ: studiu prospectiv, longitudinal pe 216 subiecţi care au fost investigaţi în secţia Cardiologie a Spitalului de Recuperare din Cluj-Napoca, în perioada octombrie 2009 - ianuarie 2010. Pacienţii au fost selectaţi după criteriile IDF (2005) de diagnostic ale sindromulul metabolic. Toţi subiecţii au fost supuşi unui examen clinic complet.

Analiza statistică a fost efectuată utilizând programele SPSS 16.0 pentru Windows, Medcalc 10.3.0.0. O valoare a lui p<0.05 a fost considerată semnificativă din punct de vedere statistic.

Rigiditatea arterială şi evaluarea undei de reflexie

Măsurarea vitezei undei de puls carotido-femurale, index fidel al rigidităţii arteriale, s-a efectuat cu ajutorul aparatului

TensioMedTMArteriograph. Indexul de augmentaţie reprezintă un index al undei de reflexie. El măsoară magnitudinea undei de reflexie şi totodată rigiditatea arterială influenţată de timpul de parcurgere al undei de reflexie. Indexul de augmentaţie reprezintă diferenţa între primul şi al doilea peak sistolic, cum este prezentat în Figura 1.

P1, punctul de inflexiune al undei reflectate; RWTT, timpul de tranzit al undei reflectate; P2, punctul maxim al presiunii sistole determinată de returul undei de reflexie; SBP tensiunea arteriala sistolică, DBP tensiunea arteriala diastolică; LVET, timpul de ejecţie ventriculară stângă.

Pacienţii au fost împărţiţi în două loturi, în funcţie de prezenţa/absenţa sindromului metabolic: LOTUL I compus din 150 pacienţi cu SM, respectiv LOTUL II format din 66 pacienţi fără SM, dar care puteau avea fie una/două/nici o componentă a SM.

REZULTATE 

Vârsta medie a pacienţilor luaţi în studiu a fost de 59.56±10.39 ani (minima:35 ani, maxima: 87ani)

Prevalenţa factorilor de risc cardiovasculari pe întreg lotul studiat a fost : 68.5% au fost hipertensivi, 23.8% diabetici, 16.8% fumători, 39.9% obezi, 42.7% supraponderali, 89.3% aveau circumferinţa abdominală mare, conform criteriilor IDF (>80 cm la femei şi >94 cm la bărbaţi), 69.8% erau dislipidemici.

În ceea ce priveşte prevalenţa celor cu boli cardiovasculare a fost de 38.5%. Un procent de 32.7% dintre subiecţi aveau cardiopatie ischemică; boala arterială periferică cunoscută a fost prezentă într-un procent de 1.2%, deşi un procent de 19.4% dintre subiecţi aveau indicele gleznă/braţ<0.9, un procent de 7% dintre subiecţi a avut în antecedente unul sau mai multe accidente vasculare cerebrale, iar infarctul miocardic acut a fost prezent la 5.5% dintre subiecţi, în antecedentele acestora.Nu am decelat diferențe semnificative între prevalența bolilor cardiovasculare la cei cu SM vs cei fără SM (p=NS), aşa cum se observă în Figura 2.

Analiza descriptivă a parametrilor arteriali pe întreg lotul evidenţiază valori medii ale acestora în limite considerate patologice. Astfel, valoarea medie a vitezei undei de puls a fost de 10.25±2.08 m/s (valoarea minimă: 4.70 m/s, valoarea maximă: 19.20 m/s), a indexului de augmentaţie aortic 38.22±14.76% (minima: 1.50%; maxima: 72.10%) şi a indexului de augmentaţie brahial 2.46±    28.91% (minima: -71.40%; maxima: 55.90%). Am urmărit parametrii arteriali: viteza undei de puls, indexul de augmentaţie aortic şi brahial la pacienţii cu sindrom metabolic comparativ cu lotul fără sindrom metabolic. Am constatat că aceşti parametrii diferă semnificativ statistic doar în cazul vitezei undei de puls şi că valorile medii ale indexului de augmentaţie aortic şi brahial diferă, dar fără semnificaţie statistică. Datele sunt prezentate în Tabelul 2 şi Figura 3.

Am analizat care este riscul pacienţilor cu sindrom metabolic comparativ cu cei fără sindrom metabolic de a prezenta viteza undei de puls crescută peste valoarea considerată normală (9.6m/s). Se constată că riscul pacienţilor cu sindrom metabolic de a avea viteza undei de puls crescută este de 1.88 ori mai mare decât al celor fără SM (OR: 1.88, 95%CI: 1.0505-3.3963; p<0.0001).

Ulterior, am împărţit lotul de 150 de pacienţi cu sindrom metabolic (diagnosticaţi conform definiţiei IDF) în 3 subloturi, în funcţie de numărul de componente: sindrom metabolic cu trei componente = SM3, SM cu patru componente = SM4 şi SM cu cinci componente = SM5. Am analizat datele clinice şi paraclinice ale pacienţilor cu sindrom metabolic pe număr de componente.

Din totalul de pacienţi diagnosticaţi cu sindrom metabolic, conform definiţiei IDF, 38% (57) pacienţi au prezentat un număr de 3 componente ale sindromului metabolic, 36.7% (55) pacienţi aveau patru componente şi un procent mai mic de 25.3% (38), prezentau toate cele cinci componente ale sindromului metabolic. Analizând parametrii rigidității arteriale am obținut datele prezentate în Tabel 3.

DISCUŢII 

În studiul se faţă s-a arătat că pacienţii cu sindrom metabolic prezintă viteza undei de puls semnificativ mai mare decât subiecţii făra sindrom metabolic (p<0.05), ceea ce concordă cu datele din literatură [22][23]. Viteza undei de puls, standardul de aur al rigidităţii arteriale, a fost descrisă ca fiind semnificativ mai mare la cei cu sindrom metabolic comparativ cu cei fără sindrom metabolic, majoritatea studiilor utilizând însă definiţia NCEP [24][25].

Analizând care este riscul subiecţilor cu SM de a avea rigiditate arterială (viteza undei de puls crescută) am constatat că aceştia au risc de a 1,88 (95% CI: 1.0505-3.3963) ori mai mare de a avea artere rigide decât cei fără SM. O metaanaliză recentă [27] care a inclus mai mulţi de 15500 indivizi, a arătat că viteza undei de puls crescută conferă un risc relativ de 2.26 (95% CI:1.89 - 2.70) pentru evenimente cardiovasculare, de 2.02 (95% CI:1.68 - 2.42) pentru mortalitate cardiovasculară şi de 1.90 (95%CI: 1.61 - 2.24) pentru mortalitatea de toate cauzele. Astfel, unul din mecanismele prin care sindromul metabolic se însoţeşte de creşterea riscului cardiovascular este tocmai creşterea vitezei undei de puls.

În studiul de faţă nu am găsit o diferenţă semnificativ statistică între cele două loturi, cu şi fără sindrom metabolic, pentru indexul de augmentaţie aortic (37.94±14.4% SM+ versus 38.84±15.46% SM-, p=NS), şi indexul de augmentaţie brahial (1.54±28.03% SM+ versus 4.55±30.94% SM-, p=NS), ceea ce a fost raportat şi de alţi autori [28][29].

Studiile anterioare au arătat posibila influenţă a numărului de componente ale sindromul metabolic asupra parametrilor rigidităţii arteriale [30]. Numărul de componente ale SM a fost asociat cu severitatea aterosclerozei subclinice deoarece markerii acesteia (PWV, Aix) sunt influenţaţi de creşterea numărului de componente ale SM [31][32]. Faptul câă studiul de față nu a identificat această relație ar fi că celelalte studii care au luat în discuţie rolul componentelor SM, nu au utilizat ca şi definiţie criteriile IDF care presupune obligativitatea obezităţii abdominale ca şi criteriu de diagnostic. Sunt puţine studii care au utilizat definiţia IDF [26]

CONCLUZII 

• Pacienţii cu sindrom metabolic au viteza undei de puls (markerul rigidităţii arteriale) semnificativ mai mare decât subiecţii făra sindrom metabolic.

• Nu există diferenţă semnificativ statistică între lotul cu sindrom metabolic şi lotul fără sindrom metabolic pentru indexul de augmentaţie aortic şi brahial (consideraţi ca markeri de disfuncţie endotelială).

• Riscul adiţional al pacienţilor cu sindrom metabolic faţă de cei fără sindrom metabolic de a avea viteza undei de puls crescută este de aproximativ 2 ori mai mare.

• Parametrii rigidităţii arteriale şi ai disfuncţiei arteriale sunt cu atât mai alteraţi cu cât numărul de componente ale sindromului metabolic este mai mare

Cozma A.1,2, Sitar-Tăut A.2, Conf dr Pop D.1,2, Prof dr Zdrenghea D.1

1Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Hațieganu”, Cluj-Napoca

2Universitatea „Babes Bolyai” Cluj-Napoca

Referinţe

[1] Gami AS, Witt BJ, Howard DE et. al. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death-J Am Coll Cardiol 2007;49:403-14

[2] Ginghină C. Mic tratat de cardiologie. 2010, Ed. Academiei Române.183-188

[3] Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595-607.

[4] Gallagher EJ, LeRoith D, Karnieli E. The Metabolic Syndrome- from Insulin Resistance to Obesity and Diabetes. Endocrinol Metab Clin N Am 2008; 37:559-579

[5] Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, Fruchart JC, James WP, Loria CM, Smith SC Jr; Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation. 2009 Oct 20;120:1640-5.

[6] McNeil AM, Rosamond W, Girman C, et al. The metabolic syndrome and 11-year risk of incident cardiovascular disease in the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Diabetes Care 2005;28:385–90

[7] Wang J, Ruotsalainen S, Moilanen L, Lepistö P, Laakso M, Kuusisto J. The metabolic syndrome predicts cardiovascular mortality: a 13-year follow-up study in elderly non-diabetic Finns. Eur Heart J 2007;28:857–64.

[8] Sattar N, Gaw A, Scherbakova O, et al. Metabolic syndrome with and without C-reactive protein as a predictor of coronary heart disease and diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation 2003;108:414–9

[9] Jacobs M, van Greevenbroek MM, van der Kallen CJ, Ferreira I, Blaak EE, Feskens EJ, Jansen EH, Schalkwijk CG, Stehouwer CD. The association between the metabolic syndrome and peripheral, but not coronary, artery disease is partly mediated by endothelial dysfunction: the CODAM study. Eur J Clin Invest. 2011 Feb;41 (2):167-75

[10] Laurent S, et al, On behalf of the European Network for Non-invasive investigation of Large Arteries. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J 2006;27:2588–605

[11] Naghavi M, Berman D, Falk E, fayad Z, Nasir K, Budoff M, Hech H, Shah PK. Asymptomatic atherosclerosis. Pathophysiology, detection and treatment. Ed Springer 2010, ISBN 978-1-60327-178-3. page 395-407

[12] Uday M. Jadhav, N.N. Kadam. Non-Invasive Assessment of Arterial Stiffness by Pulse-Wave Velocity Correlates with Endothelial Dysfunction. Indian Heart J 2005; 57: 226-232.

[13] Tomiyama H, Yamashina A, Arai T, Hirose K, Koji Y, Chikamori T, et al. Influences of age and gender on results of noninvasive brachial-ankle pulse wave velocity measurement: A survey of 12517 subjects. Atherosclerosis 2003; 166: 303 – 309.

[14] Tomiyama H, Koji Y, Yambe M, Hirose K, Arai T, Shiina K, et al.Elevated C-reactive protein augments increased arterial stiffness in subjects with the metabolic syndrome. Hypertension 2005; 45:997 – 1003.

[15] Tomiyama H, Hashimoto H, Hirayama Y, Yambe M, Yamada J, Koji Y, et al. Synergistic acceleration of arterial stiffening in the presence of raised blood pressure and raised plasma glucose. Hypertension 2006; 47: 180 – 188.

[16] Yamashina A, Tomiyama H, Takeda K, Hirose K, Arai T, Shiina K,et al. Validity, reproducibility, and clinical significance of noninvasivebrachial-ankle pulse wave velocity measurement. Hypertens Res 2002; 25: 359 – 364.

[17] Munakata M., Ito N., Nunokawa T., Yoshinaga K. Utility of automated brachial ankle pulse wave velocity measurements in hypertensive patients. Am J Hypertens 2003; 16: 653-657.

[18] The Reference Values for Arterial Stiffness’ Collaboration.Determinants of pulse wave velocity in healthy people and in the presence of cardiovascular risk factors: ‘establishing normal and reference values’. Eur Heart J. 2010 Jun 7.

[19] O’Rourke MF, Hashimoto J. Mechanical factors in arterial aging:A clinical perspective. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 1 – 13.

[20] Segers P. Basic principle of wave reflection and central pressure. In:Laurent S, Cochcroft J, editors. Central aortic pressure. Amsterdam:Elsevier; 2008; 19 – 26.

[21] Tomiyama H, Yamashina A. Non-Invasive Vascular Function Tests:Their Pathophysiological Background and Clinical Application. Circ J. 2010;74:24-33.

[22] della Morte, Martens FM, van der Graaf Y, Dijk JM, Olijhoek JK, Visseren FL. Carotid arterial stiffness is marginally higher in the metabolic syndrome and markedly higher in type 2 diabetes mellitus in patients with manifestations of arterial disease. Atherosclerosis 2007;197:646–53

[23] Aizawa K, Shoemaker JK, Overend TJ, Petrella RJ. High-normal blood pressure, impaired glucose regulation and metabolic syndrome have variable impact on central artery stiffness. Diabetes Res Clin Pract 2008;81:72–8.

[24] Ferreira I, Henry RM, Twisk JW, et al. The metabolic syndrome, cardiopulmonary fitness, and subcutaneous trunk fat as independent determinants of arterial stiffness: the Amsterdam Growth and Health Longitudinal Study. Arch Intern Med 2005;165:875 - 82.

[25] Henry RMA, Ferreira I, Dekker JM, Nijpels G, Scheffer PG, Stehouwer CDA.The metabolic syndrome in elderly individuals is associated with greater muscular, but not elastic arterial stiffness, independent of low-grade inflammation, endothelial dysfunction or insulin resistance—The Hoorn Study Journal of Human Hypertension. 2009;23: 718–727

[26] Sipilä K, Koivistoinen T, Moilanen L, Nieminen T, Reunanen A, Jula A, Salomaa V, Kaaja R, Kööbi T, Kukkonen-Harjula K, Majahalme S, Kähönen M. Metabolic syndrome and arterial stiffness: the Health 2000 Survey. Metabolism. 2007;56:320-6.

[27] Vlachopoulos C, Aznaouridis K, Stefanadis C. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with arterial stiffness: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2010; 55: 1318-1327.

[28] Nichols WW, O’Rourke MF. McDonald’s Blood Flow in Arteries, 5th edn. Hodder Arnold: London, England, 2005

[29] Lacy PS, O’Brien DG, Stanley AG, Dewar MM, Swales PP, Williams B. Increased pulse wave velocity is not associated with elevated augmentation index in patients with diabetes. J Hypertens 2004; 22:1937–1944.

[30] Ahn MS, Kim JY, Youn YJ, Kim SY, Koh SB, Lee K, et al.Cardiovascular Parameters Correlated with Metabolic Syndrome in a Rural Community Cohort of Korea: The ARIRANG Study J Korean Med Sci 2010; 25:1045-1052

[31] Holewijn S, den Heijer M, Swinkels DW, Stalenhoef AFH, de Graaf J. The Metabolic Syndrome and Its Traits as Risk Factors for Subclinical Atherosclerosis. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 2893–2899

[32] Scuteri A, Najjar SS, Orru’ M, Usala G, Piras MG, Ferrucci L, Cao A, Schlessinger D, Uda M, Lakatta EG. The central arterial burden of the metabolic syndrome is similar in men and women: the SardiNIA Study.Eur Heart J. 2010;31:602-13.

Comentarii


Pentru a putea preveni atacurile de securitate de tip spam, avem nevoie să stocăm datele pe care le-ați introdus și ip-ul dumneavoastră în baza de date. Aceste date nu vor fi folosite în alte scopuri decat prevenirea atacurilor. Sunteți de acord să stocăm aceste date ?
Notă : Comentariile pot fi adăugate doar în cazul în care v-ați dat acordul pentru stocarea datelor

Introduceti textul din imagine
captcha